鯽魚(yú)、草魚(yú)、鯉魚(yú)、胖頭魚(yú)、羅非魚(yú)、鱸魚(yú)、黑魚(yú)……這些魚(yú)，你都吃過(guò)嗎？

得益于淡水魚(yú)習性研究、育種研究、養殖技術(shù)創(chuàng )新等科研成果的應用，我們可以以便宜的價(jià)格吃到越來(lái)越多種美味的淡水魚(yú)。

其實(shí)，農業(yè)研究一直以來(lái)都不如醫藥研究火熱，即便是農林牧副漁，“魚(yú)”的地位也最為邊緣。但好在一直有人踽踽前行，不斷地辟出路來(lái)。

而曾任中國科學(xué)院水生生物研究所所長(cháng)的殷戰研究員就是其中之一，他說(shuō)“對中國人來(lái)說(shuō)，魚(yú)太重要了，我要研究透”。

每年的三四月，他和他課題組的研究人員都會(huì )前往廣東的繁育基地展開(kāi)科研。在那個(gè)更為溫暖的地方，鯉魚(yú)可以在一年內性成熟，大幅節省科研時(shí)間。

最近，殷戰接受了我們的采訪(fǎng)，細細地跟我們講述了“他和他的‘魚(yú)’”。

在中國，漁業(yè)意味著(zhù)什么？

中國是世界第一漁業(yè)大國，水產(chǎn)品養殖量占全世界養殖產(chǎn)量的60％以上。也就是說(shuō)，其他國家水產(chǎn)養殖產(chǎn)量全部加在一起，都沒(méi)有中國多。

在西方國家以及日本，主要水產(chǎn)品的供應來(lái)自海洋捕撈，淡水魚(yú)養殖微乎其微。因此，世界上除了挪威、丹麥的專(zhuān)家還專(zhuān)門(mén)研究淡水魚(yú)的養殖外，全世界只有中國最為認真、系統地研究淡水魚(yú)養殖。

2005年，在國外求學(xué)和工作十多年的殷戰，回國加入水生所，借助他在國外獲得的遺傳與發(fā)育生物學(xué)的訓練，開(kāi)始圍繞魚(yú)類(lèi)生長(cháng)代謝和繁殖的內分泌調控展開(kāi)研究。

當時(shí)國內以遺傳操作方式開(kāi)展的魚(yú)類(lèi)內分泌學(xué)研究還基本空白，他認為：內分泌系統中的激素可以在魚(yú)體內分泌腺產(chǎn)生，循環(huán)到全身各處，使動(dòng)物產(chǎn)生整體性的應答反應，如果能把機制搞清楚就可以對魚(yú)類(lèi)的生長(cháng)代謝和繁殖進(jìn)行主動(dòng)干預，這樣的研究將會(huì )既有基礎理論，又有應用價(jià)值。

“我要培育符合中國漁業(yè)發(fā)展需求的魚(yú)”

“青草鰱鳙鯉鯽鳊”（被業(yè)界稱(chēng)為“大宗淡水魚(yú)”），這七大魚(yú)占中國淡水魚(yú)養殖產(chǎn)量的 70%。從前，“大魚(yú)大肉”是過(guò)年才能享受的美食，得益于中國水產(chǎn)規模的快速擴大——1989年 到2020年，中國的水產(chǎn)養殖產(chǎn)量增加了6.5倍——我們可以以便宜的價(jià)格吃到美味的淡水魚(yú)。

然而，高速增長(cháng)的水產(chǎn)養殖規模背后，是極速擴大的淡水養殖面積，以及由此導致的水體富營(yíng)養化，生態(tài)壓力陡增，同時(shí)伴隨著(zhù)資源的快速消耗，這些都將難以持續。

此外，過(guò)去中國魚(yú)類(lèi)養殖以池塘混養為主，迄今為止，工廠(chǎng)化養殖產(chǎn)量占比還很低。我國的傳統養殖對象還無(wú)法適應高密度養殖，尚沒(méi)有一個(gè)池塘每立方米的年產(chǎn)量能超過(guò)50公斤的魚(yú)類(lèi)養殖品種——遠低于國際上馴化的鮭鱒、羅非魚(yú)等在高密度養殖模式下的產(chǎn)量。

“我國水產(chǎn)養殖正面臨新一輪的轉型升級，在養殖空間上也正在向鹽堿地和深遠海推進(jìn)，并大力促進(jìn)設施化、高密度的集約化養殖。所有這一切產(chǎn)業(yè)問(wèn)題，都需要我們去培育適應這些養殖模式的新品種魚(yú)�！�

殷戰說(shuō)：“這種魚(yú)要‘乖’，能適應高密度環(huán)境，不應激，吃了就‘睡’，一斤餌料能長(cháng)更多肉；要能適應鹽堿環(huán)境，不怕冷，可以在北方的鹽堿地和深遠海生存；最好還能控制只產(chǎn)生有利性別但不造成基因污染……”

“培育符合中國漁業(yè)發(fā)展需求的魚(yú)”，這個(gè)想法貫穿了殷戰整段科研歷程�；叵霐凳�年科研生涯，殷戰說(shuō)最為興奮也是印象最深的瞬間，是得知實(shí)驗室得到了全“雄”魚(yú)的時(shí)刻。

單一性別的魚(yú)類(lèi)群體意味著(zhù)科學(xué)家需要獲得特定性別的魚(yú)群。這很有用——不同性別的魚(yú)，個(gè)頭常常不一樣。有些魚(yú)，雄性長(cháng)得快一些，大一些；有些魚(yú)，雌性長(cháng)得快一些，大一些。在養殖中，如果只養個(gè)頭大的那種性別的魚(yú)，就會(huì )有利于增產(chǎn)。

實(shí)驗是用斑馬魚(yú)進(jìn)行研究的。斑馬魚(yú)身上有個(gè)基因，負責控制合成雄激素。在一部分斑馬魚(yú)體內，雄激素會(huì )較多地轉化成雌激素，雌魚(yú)就是這么來(lái)的。如果敲掉這個(gè)基因，那斑馬魚(yú)就無(wú)法合成雄激素，自然也就更不會(huì )有雌激素了。

殷戰讓學(xué)生做了這個(gè)工作，結果發(fā)現，在無(wú)法合成雄激素的情況下，小斑馬魚(yú)竟然全都長(cháng)成了“雄”魚(yú)。更有意思的是，這些“雄”魚(yú)還能產(chǎn)生具有活性的健康精子。不過(guò)，后續的研究發(fā)現，這些“雄”魚(yú)由于體內缺乏雄激素，無(wú)法跟雌魚(yú)交配，無(wú)法產(chǎn)下自己的后代。

將這類(lèi)“雄”魚(yú)的精子擠壓采集出來(lái)，可以通過(guò)人工授精的方式，與采集自雌魚(yú)的卵子正常受精，并產(chǎn)生正常的后代。

然而，課題組拿這個(gè)成果去各雜志發(fā)表，卻接連被拒。期刊編輯和審稿專(zhuān)家質(zhì)疑課題組沒(méi)有把斑馬魚(yú)身上負責合成雄激素的基因敲除干凈。適逢水生所另一個(gè)課題組正在做去除雄激素受體的研究，他們發(fā)現：如果把雄激素受體去除，即使魚(yú)體內存在雄激素，斑馬魚(yú)的精巢也會(huì )受到嚴重影響，全部無(wú)法產(chǎn)生具活性的精子。

“我把缺乏雄激素受體的魚(yú)拿來(lái)和我的魚(yú)交配，產(chǎn)生既沒(méi)有雄激素合成酶也沒(méi)有雄激素受體的子代。結果，又一次得到了精巢發(fā)育完全的全‘雄’魚(yú)�！币髴鹫f(shuō)，“于是我只好推測，也許是別的激素代替雄激素起著(zhù)維持精子生成的作用�！�

那么會(huì )不會(huì )是孕酮？孕酮也是一種激素。它是斑馬魚(yú)合成雄激素的原料。當斑馬魚(yú)身上合成雄激素的基因被敲除之后，體內的孕酮就不能繼續轉化為雄激素。因此，這些斑馬魚(yú)體內孕酮大量堆積，在精巢組織中可達正常值的7～10倍。

所以，殷戰又讓學(xué)生敲掉了編碼孕酮核受體的基因。這一次得到的魚(yú)果然只有精巢，沒(méi)有精子。這表明，原來(lái)正是孕酮促進(jìn)了精巢的正常發(fā)育，以及精子的生成。這一成果在生物學(xué)科的學(xué)術(shù)期刊eLife上發(fā)表。

“但我沒(méi)去做減肥研究，因為我是做水產(chǎn)的�！�

關(guān)于魚(yú)類(lèi)孕酮研究的論文發(fā)表后，有醫學(xué)研究機構聯(lián)系殷戰。因為這項發(fā)現有機會(huì )為治療人類(lèi)前列腺癌帶來(lái)新的思路。巧合的是，1個(gè)月后，中國科學(xué)院上海生化所領(lǐng)銜的團隊發(fā)表論文，報道了前列腺癌病人晚期孕酮水平增高，并提出阻隔孕酮信號有望進(jìn)一步治療前列腺癌的證據。

誰(shuí)能想到，一個(gè)魚(yú)的研究，也能給生物醫藥研究帶來(lái)新的啟發(fā)和方向。不過(guò)，這樣的情況對殷戰來(lái)說(shuō)，已經(jīng)不是第一次了。

殷戰團隊是中國第一批系統地把魚(yú)類(lèi)與內分泌相關(guān)分子，包括蛋白類(lèi)重要激素進(jìn)行基因編輯，構建突變模型開(kāi)展研究的團隊。2014年前后，殷戰課題組開(kāi)始研究固醇類(lèi)激素的作用機制。

眾所周知，在人體中，維生素D（VD）是幫助鈣吸收的膽固醇衍生物。殷戰課題組敲掉了斑馬魚(yú)VD的一個(gè)活化酶的編碼基因，阻礙了其對體內VD的活化。本以為會(huì )得到骨骼發(fā)育不良的魚(yú)。沒(méi)想到，這些斑馬魚(yú)骨骼基本正常發(fā)育，脂肪卻在腹部大量堆積。而攝入活化的VD后，這些斑馬魚(yú)腹部脂肪又被消耗掉了。原來(lái)，魚(yú)類(lèi)體內VD最主要的功能是氧化利用腹部脂肪，為自身提供能量——與在人體內促進(jìn)鈣吸收的工作側重點(diǎn)并不一樣。

相關(guān)論文發(fā)表后，被國際維生素D大會(huì )主席在2018年年度會(huì )議上，推薦為2017年全世界最受矚目的12篇維生素D研究論文之一。因為該研究用動(dòng)物模型，首次證明動(dòng)物體內VD調控脂肪代謝的機制，這也對利用VD調控人類(lèi)脂肪代謝是一個(gè)重要線(xiàn)索。

減肥是生物醫藥領(lǐng)域長(cháng)期關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題。殷戰的論文發(fā)布后，研究減肥的課題組、生物學(xué)家紛至沓來(lái)，希望與殷戰合作展開(kāi)研究。

“但我沒(méi)去做那個(gè)，因為我是做水產(chǎn)的�！币髴鹫f(shuō)。

科研工作中的“柳暗花明”

每一個(gè)科研成果的最終發(fā)表，背后都伴隨著(zhù)無(wú)數次失敗的探索，在一項原創(chuàng )性的科研實(shí)驗開(kāi)展前，大多數情況是無(wú)法預料其結果的。有時(shí)候科研人員需要有股韌勁，因為失敗并非毫無(wú)意義，堅持在一個(gè)領(lǐng)域，甚至一個(gè)哪怕失敗了的實(shí)驗結果上繼續深入，敢于挑戰，觸類(lèi)旁通，也許人類(lèi)科技發(fā)展以來(lái)的某個(gè)發(fā)現，就能帶來(lái)新的靈感。

殷戰還記得10多年前的一項研究。當時(shí)，他正在關(guān)注魚(yú)類(lèi)催乳素。早有研究表明，失去催乳素的小鼠無(wú)法生孩子，母鼠卵巢也發(fā)育異常。那么，類(lèi)似的情況在魚(yú)類(lèi)身上會(huì )怎樣表現呢？“反正（斑馬魚(yú)）胚胎都是離體發(fā)育，先把基因敲了再說(shuō)�！�

然而，不能合成催乳素的斑馬魚(yú)，依舊能順利產(chǎn)卵。4天后，小斑馬魚(yú)正常破殼——這和小鼠根本無(wú)法生崽的結果截然不同，這讓所有人始料未及。

然而更具戲劇性的是，這批原本活蹦亂跳的小斑馬魚(yú)，竟然從第10天開(kāi)始逐個(gè)死亡，到第16天，已經(jīng)一條不剩。

養魚(yú)池

殷戰和他的學(xué)生們仔細解剖觀(guān)察了所有死魚(yú)，組織器官的發(fā)育看似基本正常。于是，他們又培養了一批類(lèi)似的小斑馬魚(yú)，將其中一條小魚(yú)通過(guò)連續切片，切成了多達二百余片組織切片，為每一片做了細胞染色，仔細檢查它的發(fā)育情況，同樣沒(méi)有顯著(zhù)的異常。

死亡原因成謎，實(shí)驗陷入停滯。

幾天后，大家迎來(lái)了“神轉折”，一位學(xué)生竟然救活了這些突變的小斑馬魚(yú)！

原來(lái)，這位學(xué)生注意到曾有研究稱(chēng)，大馬哈魚(yú)在海洋里不分泌催乳素，洄游到淡水上游產(chǎn)卵的過(guò)程中，催乳素分泌水平逐漸升高，并在生產(chǎn)前達到最高。當時(shí)的發(fā)文觀(guān)察的科學(xué)家們認為，魚(yú)類(lèi)催乳素分泌水平與性成熟程度有關(guān)。

這個(gè)學(xué)生嘗試將論文換了一個(gè)角度解讀，他想大馬哈魚(yú)是不是也有可能在滲透壓高的海洋中不分泌催乳素，在淡水中才分泌催乳素。越是性成熟，洄游越接近淡水上游，滲透壓也就越低。于是他往魚(yú)缸里加入一定量的鹽，讓不產(chǎn)生催乳素的突變小斑馬魚(yú)泡在半咸水中，沒(méi)想到斑馬魚(yú)真的活了下來(lái)。

由此，殷戰課題組得出結論，魚(yú)類(lèi)分泌的催乳素幫助吸收環(huán)境離子，調節滲透壓，缺失催乳素的突變斑馬魚(yú)，可以在提高了鹽度的水中存活，并繁育。與人類(lèi)等哺乳動(dòng)物產(chǎn)生催乳素，為了生殖和哺育后代的作用不大一樣。

誰(shuí)能想到，一個(gè)偶然的“靈光乍現”，拯救了斑馬魚(yú)，還“柳暗花明”地發(fā)現了另一個(gè)科學(xué)真相。

生物醫藥領(lǐng)域總是熱熱鬧鬧的，而殷戰還在對著(zhù)養魚(yú)房500個(gè)大魚(yú)缸做他的魚(yú)類(lèi)研究。最初那條不能合成雄激素的斑馬魚(yú)，已經(jīng)有了上萬(wàn)條后代，它們在魚(yú)缸里熱熱鬧鬧地繁衍著(zhù)，為實(shí)驗提供源源不斷的材料。

殷戰設想，如果將控制斑馬魚(yú)性別和不育的技術(shù)應用到所有鯉科魚(yú)身上，可以更好地服務(wù)漁業(yè)發(fā)展�，F在，殷戰團隊現在已成功構建了基因編輯的全雌黃河鯉群體，相比池塘混養增產(chǎn)20%以上，他們正在研究如何令魚(yú)“可雌可雄”，且不育，以便有效防止人工編輯的基因位點(diǎn)在自然群體中的“污染”。

此外，殷戰團隊還成功實(shí)現了讓斑馬魚(yú)變“乖”，生長(cháng)加快，飼料轉化率提升，以及耐寒的、抗鹽堿等性狀的改良，并正在將結果向其他鯉科養殖魚(yú)類(lèi)“移植”。

研究魚(yú)的過(guò)程中，有新奇有趣的發(fā)現，有令人費解的現象，有具有指導治療人類(lèi)疾病意義的探索，更有利于漁業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的成果。2005年殷戰加入水生所時(shí)規劃的科研目標，正在逐步實(shí)現。

作者：科普創(chuàng )作者非晚 

審核：中國科學(xué)院水生生物研究所研究員、原所長(cháng)，淡水生態(tài)與生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗室主任殷戰 

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